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Fotografia: Daniela Sanchez Basseres
Daniela Sanchez Basseres
Professor Doutor

Departamento de Bioquímica
Instituto de Química - Universidade de São Paulo

E-mail: basseres@iq.usp.br
Tel: +55 11 3091-9805

Formação Acadêmica:
Bacharelado em Ciências Biológicas, UNICAMP (1994)
Doutorado em Genética e Biologia Molecular, UNICAMP (2000)
Pós-Doutoramento, UNICAMP (2000-2002)
Pós-Doutoramento, Harvard Medical School (2002-2004)
Pós-Doutoramento, University of North Carolina at Chapel Hill (2005-2010)

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Linha de Pesquisa: Vias moleculares da transformação maligna induzida pelo oncogene K-Ras

Resumo:

A K-Ras é uma pequena GTPase que atua como um gatilho molecular covertendo estímulos extracelulares em respostas intracelulares. Esta transmissão de sinal é feita através da ativação de uma cascata de vias sinalizatórias efetoras, culminando no aumento da proliferação e sobrevida celulares. Quando ativada patologicamente, a K-Ras causa a transformação maligna. De fato, neoplasias induzidas pela K-Ras são muito comuns e não possuem terapias efetivas. Devido à falta de sucesso de terapias visando afetar diretamente a atividade da K-Ras oncogênica, uma abordagem diferente para o desenvolvimento de novas terapias é identificar alvos da K-Ras, que sejam críticos para o processo oncogênico.
O objetivo geral do laboratório é identificar os mecanismos moleculares acionados pela K-Ras oncogênica, que são importantes para a transformação maligna e para a manutenção do fenótipo transformado. Também é nosso objetivo identificar alvos da K-Ras que tenham potencial terapêutico. Para atingir este objetivo nós utilizamos estratégias genéticas e farmacológicas tanto em células humanas em cultura quanto em modelos animais in situ.
O foco atual do laboratório é dissecar a via sinalizatória induzida pela K-Ras que culmina com a ativação do fator de transcrição NF-B. Recentemente nós mostramos que a perda da subunidade p65/RelA do NF-B em um modelo animal de câncer de pulmão induzido pela K-Ras reduz a formação de tumores pulmonares, o que é consistente com estudos celulares mostrando que o NF-B é um importante fator na transformção oncogênica pela Ras. Entretanto, existe uma lacuna fudamental no nosso conhecimento sobre (1) como a ativação do NF-B contribui para a transformação oncogênica pela K-Ras e (2) como a K-Ras oncogênica ativa o NF-B. Estas são questões importantes porque a falta deste conhecimento impede a identificação de novos alvos terapêuticos potenciais que poderiam levar a avanços no desenvolvimento de tratamentos para pacientes com neoplasias induzidas pela K-Ras. A razão fundamental que rege o nosso programa de pesquisa é que espera-se que este vá fornecer novas informações importantes sobre os mecanismos moleculares acionados pela K-Ras, enquanto que, ao mesmo tempo, espera-se que este pragrama valide uma nova direção terapêutica.

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Molecular pathways of K-Ras-induced malignant transformation

K-Ras is a small GTPase that acts as a molecular switch that converts extracellular signals into intracellular responses by activating a cascade of downstream effector pathways that culminate with cell proliferation and survival. Abnormal activation of this GTPase leads to malignant transformation. Indeed, K-Ras-induced malignancies are very common diseases, for which there are currently no effective therapies. Because therapy directly targeting the activity of oncogenic Ras has been unsuccessful, a different approach for novel therapy design is to identify critical Ras downstream oncogenic targets.
The overall goal of our lab is to identify the molecular mechanisms triggered by oncogenic K-Ras that are important for malignant transformation and maintenance of the transformed phenotype. It is also our goal to identify targets of K-Ras that have the potential for being therapeutically relevant. In order to achieve this goal we use both genetic and pharmacologic approaches both in cell-based studies in vitro as well as in in situ mouse models.
The current focus of our lab is to dissect the K-Ras-induced pathway that culminates with the activation of the transcription factor NF-B, which is an important event in the oncogenic process. In fact, we have shown that loss of the NF-B p65/RelA subunit in a mouse model of K-Ras induced lung cancer reduces lung tumor formation, which is consistent with cell-based studies that show that NF-B is important for oncogenic Ras to transform cells. Nonetheless, there is a fundamental gap in our understanding of (1) how NF-B activation contributes to K-Ras-induced transformation and (2) how oncogenic K-Ras activates NF-B. These are important problems because lack of knowledge about the molecular events involved in this pathway precludes the identification of potential novel therapeutic targets that could lead to advances in treatment development for patients with K-Ras induced malignancies. The rationale that underlies our research program is that it is expected to yield important new insights into the molecular oncogenic mechanisms triggered by K-Ras, while, at the same time, it is expected to validate a novel therapeutic direction.

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Produção científica:

Curriculo (Sistema Lattes - CNPq)


Publicações representativas:

Bassères DS, D’Alò F, Yeap BY, Lowenberg EC, Gonzalez DA, Yasuda H, Dayaram D, Kocher ON, Godleski JJ, Richards WG, Meyerson M, Kobayashi S, Tenen DG, Halmos B, Costa DB. Frequent downregulation of the transcription factor Foxa2 in lung cancer through epigenetic silencing. Lung Cancer, 77: 31-37, 2012.

Levantini E, Lee S, Radomska HS, Hetherington CJ, Alberich-Jorda M, Amabile G, Zhang P, Gonzalez D, Zhang J, Bassères DS, Wilson NK, Koschmieder S, Huang G, Zhang D, Ebralidze AK, Bonifer C, Okuno Y, Gottgens B, Tenen DG. RUNX proteins regulate gene expression in long-term hematopoietic stem cells by mediating interaction of distal and proximal regulatory elements. EMBO J, 30: 4059-4070, 2011.

Bassères DS, Ebbs A, Levantini E and Baldwin A. Requirement of the NF-B Subunit p65/RelA for K-Ras-Induced Lung Tumorigenesis. Cancer Res, 70 (9): 3537-3546, 2010.

Bassères DS, Baldwin A. Nuclear factor-kappaB and inhibitor of kappaB kinase pathways in oncogenic initiation and progression. Oncogene, 25: 6817-6830, 2006.

Bassères DS*, Levantini E*, Ji H, Monti S, Elf S, Dayaram T, Fenyus M, Kocher O, Golub T, Wong K, Halmos B, Tenen DG. Respiratory failure due to differentiation arrest and expansion of alveolar cells following lung-specific loss of the transcription factor C/EBP in mice. Mol Cel Biol, 26: 1109-1123, 2006.

Radomska HS*, Bassères DS*, Zheng R, Yamamoto Y, Sternberg DW, Lokker N, Sullivan C, Giese NA, Bohlander S, Schnittger S, Demotte MH, Davis RJ, Small D, Hiddemann W, Gilliland G, Tenen DG. Inactivation of C/EBP Function by Serine 21 Phosphorylation in Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Activating Mutations. J Exp Med, 203: 371-381, 2006.

Halmos B, Bassères DS, Monti S, D´Alo F, Dayaram T, Ferenczi K, Wouters B, Huettner CS, Golub TR, Tenen DG. A transcriptional profiling study of C/EBPalpha targets indentifies hepatocyte nuclear factor 3 beta as a novel tumor suppressor in lung cancer. Cancer Res. 64 (12): 4137-4147, 2004.

* autores com contribuição igual

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